• HbA1c vám říká, že jste v remisi – ale vaše glykemická křivka po jídle může ukazuje pravdu: jste skutečně zdraví, nebo jen na papíře?
• Rozdíl mezi povrchovou a hlubokou remisí? 120 minut po jídle – a rozdíl mezi relapsem diabetu za rok nebo trvalou svobodou.
• Studie DiRECT odhalila nepříjemnou pravdu: pouze 36 % lidí udrží remisi po 2 letech – patříte mezi ně, nebo si jen lžete?

Jste skutečně v remisi? Ověřte si to

Úvod

Remise diabetu 2. typu je definována jako dosažení normální glykemie (HbA1c <6,5 % neboli <48 mmol/mol) bez jakékoliv antidiabetické farmakoterapie po dobu minimálně tří měsíců [1]. Tato definice byla konsensuálně stanovena American Diabetes Association (ADA) a European Association for the Study of Diabetes (EASD) v roce 2021 [2]. Dosažení remise se však nerovná návratu k metabolismu jedince, který nikdy diabetem netrpěl. Rozdíl mezi skutečnou metabolickou normalitou a „papírovou“ remisí lze nejlépe rozpoznat analýzou postprandiální glykemické křivky.

Většina studií uvádí, že remise je dosažitelná u 30–60 % pacientů při intenzivní intervenci zaměřené na hmotnostní redukci [3,4]. Klíčovou otázkou však zůstává: kolik z těchto jedinců skutečně dosahuje metabolické funkce blízké zdravé populaci? Studie využívající kontinuální monitoraci glukózy (CGM) a orální glukózové toleranční testy (OGTT) s měřením inzulinu ukazují, že hluboká metabolická remise s obnovenou první fází inzulinové sekrece je méně častá než pouhá normalizace HbA1c [5,6].

1. Tři různé glykemické křivky po stejném jídle

Postprandiální glykemická odpověď je citlivým markerem metabolického zdraví a poskytuje informace, které HbA1c nemůže zachytit [7]. Rozdíly mezi metabolicky zdravým jedincem, diabetikem mimo remisi a diabetikem v různých typech remise jsou zásadní.

Metabolicky zdravý člověk

U metabolicky zdravých jedinců je charakteristická robustní první fáze inzulinové sekrece, která začíná během 30–60 sekund po detekci glukózy beta-buňkami [8]. Tato rychlá odpověď je zprostředkována již připravenými sekretorními granulemi s inzulinem a efektivně tlumí postprandiální vzestup glykemie.

Typické parametry:

1. Glykemie nalačno: 4,4–5,6 mmol/l [9]
2. Postprandiální vrchol: 7,0–8,5 mmol/l, obvykle mezi 45.–60. minutou [10]
3. Návrat pod 6,5 mmol/l: do 120 minut
4. Čas strávený nad 7,8 mmol/l: méně než 30 minut [11]
5. Plocha pod glykemickou křivkou (AUC): nízká, odpovídající minimální expozici tkání hyperglykemii

Tato rychlá a efektivní glykemická odpověď je výsledkem koordinované akce inkretin (GLP-1 a GIP), které zesilují glukózou stimulovanou sekreci inzulinu, a vysoké inzulinové senzitivity periferních tkání, zejména kosterního svalstva a jater [12].

Diabetik mimo remisi

U manifestního diabetu 2. typu je první fáze inzulinové sekrece typicky ztracena nebo výrazně oslabena [13]. Tato dysfunkce vzniká v důsledku chronické glukotoxicity – prolongované hyperglykemie, která vede k oxidativnímu stresu, endoplazmatickému stresu a nakonec k apoptóze beta-buněk [14]. Současně je přítomna lipotoxicita způsobená akumulací ektopického tuku v pankreatu [15].

Typické parametry:

6. Postprandiální vrchol: 10–14 mmol/l nebo více
7. Vrchol opožděný: často až 90–120 minut po jídle
8. Hodnota po 2 hodinách: často nad 8–10 mmol/l
9. Celkový čas návratu k bazální glykemii: 4–6 hodin
10. Vysoká glykemická zátěž tkání: prolongovaná expozice hyperglykemii vede k rozvoji mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací [16]

Tento patologický vzorec je umocněn inzulinovou rezistencí, která snižuje účinnost i opožděně secernovaného inzulinu. Periferní tkáně, zejména kosterní sval, vykazují sníženou translokaci GLUT4 transportérů na buněčnou membránu, což zhoršuje glukózový uptake [17].

Diabetik v remisi

Remise není homogenní stav. Můžeme rozlišit dva základní typy podle hloubky metabolické obnovy:

Povrchová remise

Povrchová remise je charakterizována normalizací HbA1c a glykemie nalačno, ale s přetrvávající dysfunkcí postprandiální glykemické kontroly.

Typické parametry:

11. HbA1c: <6,5 % (<48 mmol/mol)
12. Glykemie nalačno: normální (4,4–6,1 mmol/l)
13. Postprandiální vrchol: 8,5–10,5 mmol/l
14. Pomalejší návrat než u zdravého jedince: často nad 7,8 mmol/l déle než 60 minut

Tento stav indikuje částečnou obnovu funkce beta-buněk, ale přetrvává oslabená první fáze inzulinové sekrece a/nebo reziduální inzulinová rezistence. Studie ukazují, že jedinci v povrchové remisi mají zvýšené riziko relapsu diabetu v následujících letech, zejména pokud nedojde k dalšímu zlepšení metabolických parametrů [18].

Hluboká remise

Hluboká remise se blíží metabolickému profilu zdravého jedince. Je charakterizována nejen normálními laboratorními parametry, ale i obnovou funkční kapacity beta-buněk a vysokou inzulinovou senzitivitou.

Typické parametry:

15. Nízký viscerální tuk: redukce viscerálního tukového depotu je klíčová pro obnovu inzulinové senzitivity [19]
16. Dobrá svalová hmota: kosterní sval jako hlavní glukózový rezervoár [20]
17. Postprandiální vrchol: 7,5–9,0 mmol/l
18. Návrat pod 7,8 mmol/l: do 90–120 minut, téměř fyziologický

Hluboká remise je asociována s významnou redukcí ektopického tuku v játrech a pankreatu. Podle Twin Cycle Hypothesis Roye Taylora je redukce jaterního a pankreatického tuku fundamentálním mechanismem obnovy funkce beta-buněk [21]. Studie DiRECT prokázala, že jedinci, kteří dosáhli ztráty hmotnosti ≥15 kg, měli signifikantně vyšší pravděpodobnost hluboké remise s obnovou první fáze inzulinové sekrece [22].

2. Co HbA1c neukáže

HbA1c (glykovaný hemoglobin) je zlatým standardem pro dlouhodobé hodnocení glykemické kontroly, reflektuje průměrnou glykemii za období 8–12 týdnů [23]. Jeho výhodou je jednoduchost měření a dobrá korelace s rizikem mikrovaskulárních komplikací. Má však zásadní limitace, které činí z něj nedostatečný marker kvality metabolické kontroly [24].

Co HbA1c nezachycuje:

19. Rychlost vzestupu glykemie: Prudké vzestupy po jídle mohou být stejně škodlivé jako trvalá hyperglykemie
20. Výšku krátkých glykemických špiček: Krátké, ale vysoké špičky (např. 15 mmol/l po dobu 20 minut) se v HbA1c téměř neprojeví, ale mají prokazatelný negativní účinek na endoteliální funkci [25]
21. Čas strávený nad 7,8 mmol/l: Time in Range (TIR) je dnes považován za klíčový parametr, který lépe koreluje s rizikem komplikací než HbA1c [26]
22. Glykemickou variabilitu: Vysoká variabilita (velké výkyvy mezi minimem a maximem) je nezávislým rizikovým faktorem pro oxidační stres a rozvoj komplikací [27,28]

HbA1c je průměr, ale komplikace vznikají především z výkyvů a z celkové expozice hyperglykemii. Dva pacienti se stejným HbA1c 6,0 % mohou mít radikálně odlišné glykemické profily – jeden se stabilní glykemií 5,0–7,0 mmol/l, druhý s výkyvy 3,0–11,0 mmol/l. Studie DEVOTE prokázala, že vyšší glykemická variabilita je spojena s vyšší mortalitou i při stejném HbA1c [29].

Další limitace HbA1c zahrnují:

23. Interferenci s hemoglobinopatií (HbS, HbC): falešně nízké hodnoty [30]
24. Interferenci s anémií a hemolýzou: falešně nízké hodnoty při zkrácené životnosti erytrocytů
25. Variabilitu podle věku: HbA1c fyziologicky stoupá s věkem i bez přítomnosti diabetu [31]

Z těchto důvodů je pro skutečné posouzení kvality remise nezbytné doplnit HbA1c o další parametry, zejména analýzu postprandiálních glykemických křivek pomocí CGM nebo strukturovaných self-monitoringových protokolů.

3. Co rozhoduje o kvalitě vaší remise

Kvalita a trvanlivost remise není náhodná, ale je determinována několika klíčovými metabolickými faktory. Porozumění těmto mechanismům umožňuje cílenou intervenci a zvyšuje šanci na dosažení hluboké remise.

Jaterní tuk a jeho role

Nealkoholová steatóza jater (NAFLD) je přítomna u 70–80 % pacientů s diabetem 2. typu [32]. Akumulace tuku v hepatocytech vede k hepatální inzulinové rezistenci, která se manifestuje neschopností inzulinu potlačit hepatální glukoneogenezi [33]. Výsledkem je zvýšená produkce glukózy játry i v postprandiálním stavu, což významně přispívá k hyperglykemii.

Klíčové poznatky ze studie DiRECT [34]:

26. Jaterní tuk se snižuje velmi rychle při kalorickém deficitu – již během prvního týdne velmi nízkokalorické diety (≈800 kcal/den) dochází k redukci jaterního tuku o 30 %
27. Normalizace jaterního tuku (<5 % obsahu tuku v játrech) je spojena s obnovou hepatální inzulinové senzitivity
28. Minimální ztráta hmotnosti potřebná k významnému snížení jaterního tuku je přibližně 10 % počáteční hmotnosti

Viscerální tuk a metabolická dysfunkce

Viscerální tukové depozitum (intraabdominální tuk obklopující vnitřní orgány) je metabolicky aktivní a secernuje prozánětlivé cytokiny (TNF-α, IL-6), které podporují systémovou inzulinovou rezistenci [35]. Na rozdíl od subkutánního tuku je viscerální tuk silně asociován s kardiovaskulárním rizikem a rozvojem diabetu.

Důležité mechanismy:

29. Volné mastné kyseliny: Viscerální tuk uvolňuje mastné kyseliny přímo do portální cirkulace, což zhoršuje hepatální inzulinovou rezistenci
30. Adipokinový profil: Snížená produkce adiponektinu (protektivní molekula) a zvýšená produkce leptinu a rezistinu
31. Pořadí úbytku: Viscerální tuk se ztrácí přednostně před subkutánním tukem při redukci hmotnosti [36]

Ektopický tuk v pankreatu

Twin Cycle Hypothesis Roye Taylora postavila akumulaci tuku v pankreatu do centra patofyziologie diabetu 2. typu [21]. Lipotoxicita přímo poškozuje beta-buňky a vede ke ztrátě jejich schopnosti secernovat inzulin v odpověď na glukózu.

Studie využívající magnetickou rezonanci prokázaly [37]:

32. Diabetici mají v průměru o 50 % vyšší obsah tuku v pankreatu než nediabetici
33. Redukce pankreatického tuku o >0,5 % je asociována s obnovou první fáze inzulinové sekrece
34. Tento proces je reverzibilní – při dostatečné redukci hmotnosti dochází k mobilizaci tuku z pankreatu

Svalová hmota jako glukózový rezervoár

Kosterní sval je zodpovědný za 70–80 % inzulinem stimulovaného glukózového uptake [38]. Ztráta svalové hmoty (sarkopedie), která je častá u diabetiků, významně snižuje glukózovou clearance a zhoršuje inzulinovou rezistenci.

Mechanismy:

35. GLUT4 translokace: Cvičení a inzulin stimulují translokaci GLUT4 glukózových transportérů na svalovou membránu [39]
36. Miokin sekrece: Sval secernuje myokiny (IL-6, irisin), které zlepšují celkovou metabolickou flexibilitu [40]
37. Glykogenová kapacita: Větší svalová hmota = větší kapacita pro ukládání glukózy ve formě glykogenu

První fáze inzulinové sekrece

První fáze inzulinové sekrece (acute insulin response, AIR) je kritický mechanismus pro prevenci postprandiální hyperglykemie. U zdravých jedinců začíná během 1–2 minut po přívodu glukózy a dosahuje maxima během 3–5 minut [41]. Tato rychlá reakce je možná díky již připraveným sekretorním granulím v beta-buňkách.

U diabetu 2. typu je první fáze ztracena nebo výrazně oslabena [42]. Obnova této funkce během remise je klíčovým ukazatelem hluboké metabolické obnovy. Měření inzulinogenního indexu během OGTT (poměr Δ inzulin/Δ glukóza během prvních 30 minut) je citlivý marker funkční kapacity beta-buněk [43].

Metabolická pružnost a mitochondriální funkce

Metabolická pružnost (metabolic flexibility) je schopnost organismu efektivně přepínat mezi oxidací glukózy a mastných kyselin v závislosti na dostupnosti substrátu [44]. U diabetiků je tato schopnost narušena – hovoříme o metabolické rigiditě.

Klíčové mechanismy:

38. Randle cyklus (glukózo-mastných kyselin cyklus): Zvýšená dostupnost mastných kyselin inhibuje glukózovou oxidaci a zhoršuje inzulinovou senzitivitu [45]
39. Mitochondriální dysfunkce: Snížená oxidační kapacita mitochondrií vede k akumulaci lipidových metabolitů (DAG, ceramidy), které interferují s inzulinovým signálem [46]
40. Respirační kvocient: Měření RQ (poměr CO₂/O₂) ukazuje preferenční oxidaci substrátu – hodnoty blízké 1,0 indikují glukózovou oxidaci, hodnoty kolem 0,7 oxidaci tuků

Personal Diabetes Threshold – osobní práh diabetu

Koncept Personal Diabetes Threshold vysvětluje, proč někteří lidé rozvinou diabetes již při BMI 25 kg/m², zatímco jiní zůstávají zdraví i při BMI >35 kg/m² [47]. Každý jedinec má individuální kapacitu pro bezpečné uložení tuku v subkutánních depozitách. Po překročení této kapacity dochází k ektopickému ukládání tuku v játrech, pankreatu a svalech, což spouští kaskádu vedoucí k diabetu.

Tento koncept vysvětluje [48]:

41. Proč někteří lidé potřebují k dosažení remise zhubnout více než jiní
42. Proč je diabetes častější u Asiatů při nižším BMI (nižší kapacita subkutánního tukového depozita)
43. Proč genetické faktory hrají roli – některé polymorfismy ovlivňují schopnost expandovat subkutánní tuk

Pro dosažení remise je často nutné snížit hmotnost pod individuální práh diabetu, což pro většinu pacientů znamená ztrátu 10–15 % výchozí hmotnosti [49].

4. Jak si ověřit kvalitu vaší remise

Ověření kvality remise vyžaduje aktivní testování postprandiální glykemické odpovědi. Existuje několik validovaných přístupů, které můžete aplikovat v domácím prostředí nebo ve spolupráci s diabetologem.

Protokoly domácího testování

1. Standardizované sacharidové jídlo

Tento protokol poskytuje reprodukovatelné výsledky a umožňuje srovnání v čase.

Postup:

44. Zvolte jídlo s přesně definovaným obsahem sacharidů: 50–75 g sacharidů (např. 200 g vařených brambor + 150 g bílé rýže, nebo 100 g bílého pečiva)
45. Měřte glykemii nalačno, pak po 30, 60, 90 a 120 minutách po začátku jídla
46. Zaznamenejte všechny hodnoty a čas každého měření
47. Opakujte test za 1–2 týdny pro potvrzení konzistence

2. Orální glukózový toleranční test (OGTT) s měřením inzulinu

OGTT je zlatý standard pro hodnocení glukózové tolerance a může být doplněn o měření inzulinu pro výpočet specifických indexů.

Parametry:

48. 75 g glukózy rozpuštěné ve vodě nalačno
49. Měření glykemie a inzulinu v čase 0, 30, 60, 90, 120 minut
50. Výpočet indexů:

• Inzulinogenní index: (Inzulin₃₀ – Inzulin₀) / (Glukóza₃₀ – Glukóza₀) – hodnotí první fázi sekrece [50]

• Matsuda index: 10000 / √[(Glukóza₀ × Inzulin₀) × (Průměrná glukóza × Průměrný inzulin)] – hodnotí celkovou inzulinovou senzitivitu [51]

3. Kontinuální monitorace glukózy (CGM)

CGM poskytuje nejkomplexnější pohled na glykemický profil a umožňuje detekci všech glykemických výkyvů během 24 hodin [52].

Klíčové metriky:

51. Time in Range (TIR): procento času s glykemií 3,9–7,8 mmol/l. Cíl: >70 % [53]
52. Time Above Range (TAR): procento času s glykemií >7,8 mmol/l. Cíl: <25 %
53. Glucose Management Indicator (GMI): odhad HbA1c na základě průměrné glykemie z CGM
54. Coefficient of Variation (CV): míra glykemické variability. Cíl: <36 % [54]

Interpretace výsledků

Na co se zaměřit:

55. Maximální postprandiální hodnota: Pokud pravidelně překračujete 9,0 mmol/l, jste v povrchové remisi. Hodnoty 7,5–8,5 mmol/l indikují hlubokou remisi.
56. Čas návratu pod 7,8 mmol/l: Zdravý metabolismus: <60 minut. Hluboká remise: 60–90 minut. Povrchová remise: >90 minut.
57. Hodnota po 120 minutách: Měla by být <7,0 mmol/l. Hodnoty >8,0 mmol/l indikují persistující poruchu glukózové tolerance.
58. Celkový čas nad 10 mmol/l: Měl by být nulový nebo minimální (<10 minut za den).

Jak často testovat během remise

Doporučené schéma:

59. První 6 měsíců remise: Standardizovaný test 1× měsíčně + HbA1c každé 3 měsíce
60. Po 6–12 měsících stabilní remise: Test 1× za 2–3 měsíce + HbA1c každých 6 měsíců
61. Po významné změně hmotnosti (±3 kg): Okamžité přetestování
62. CGM monitorování: Ideálně 1× ročně po dobu 14 dní pro komplexní zhodnocení

Toto aktivní monitorování umožňuje včasnou detekci zhoršení metabolické kontroly a zahájení nápravných opatření před plným relapsem diabetu.

5. Mechanismy obnovy fyziologické glykemické křivky

Dosažení hluboké remise s obnovou téměř fyziologické glykemické odpovědi vyžaduje systematickou intervenci zaměřenou na klíčové metabolické determinanty. Následující strategie jsou podloženy rozsáhlou vědeckou evidencí.

Redukce jaterního tuku

Jaterní steatóza je prvním cílem intervence, protože játra hrají centrální roli v glukózové homeostáze a jejich dysfunkce se projevuje velmi rychle na glykemii.

Strategie:

63. Hmotnostní redukce 10–15 %: Studie DiRECT prokázala, že každý kilogram ztracené hmotnosti snižuje jaterní tuk o přibližně 3 % [55]. Redukce o 10 % výchozí hmotnosti vede k normalizaci jaterního obsahu u většiny pacientů.
64. Velmi nízkokalorická dieta (VLCD): Krátkodobá VLCD (800–850 kcal/den) po dobu 8–12 týdnů je nejefektivnější metodou rychlé mobilizace jaterního tuku [56]. Časový průběh:

• První týden: -30 % jaterního tuku, zlepšení hepatální inzulinové senzitivity

• 4.–8. týden: Postupná mobilizace pankreatického tuku, počátek obnovy první fáze sekrece

• Po 8 týdnech: Normalizace jaterního tuku u >80 % pacientů

65. Kontrolovaný kalorický deficit: Pro dlouhodobou udržitelnost je vhodnější postupná redukce s deficitem 500–750 kcal/den [57]. Tento přístup vede k pomalejší, ale stabilní ztrátě hmotnosti 0,5–1 kg týdně.
66. Omezení rychlých sacharidů a fruktózy: Fruktóza se metabolizuje primárně v játrech a její nadměrný příjem je přímo spojen s rozvojem NAFLD [58]. Minimalizace cukru, sladkých nápojů a processovaných potravin je zásadní.

Zvýšení svalové hmoty a funkce

Kosterní sval je klíčovým orgánem pro glukózovou clearance. Aktivní svalová tkáň má významně vyšší metabolickou aktivitu a inzulinovou senzitivitu než tuk.

Strategie:

67. Silový trénink 3–4× týdně: Rezistentní cvičení zvyšuje expresi GLUT4 a zlepšuje inzulinem stimulovaný glukózový uptake [59]. Minimální efektivní dávka: 2–3 série 8–12 opakování na velké svalové skupiny.
68. Důraz na velké svalové skupiny: Nohy, záda, hrudník. Tyto svaly mají největší kapacitu pro glukózový uptake a glykogenovou syntézu.
69. Chůze po jídle: Již 15minutová chůze po hlavních jídlech signifikantně snižuje postprandiální glykemii [60]. Mechanismus: kontrakce svalů stimuluje inzulin-independentní translokaci GLUT4.
70. Adekvátní proteinový příjem: 1,2–1,6 g/kg tělesné hmotnosti denně pro podporu svalové syntézy, zejména při současném kalorickém deficitu [61]. Starší pacienti (>60 let) by měli cílit na horní hranici tohoto rozmezí.

Zlepšení metabolické pružnosti

Obnova schopnosti efektivně přepínat mezi oxidací sacharidů a tuků je klíčová pro prevenci postprandiálních výkyvů.

Strategie:

71. Intervalový trénink (HIIT): Vysokointenzivní intervalový trénink zlepšuje mitochondriální biogenezi a oxidační kapacitu [62]. Protokol: 4–8 intervalů 30–60 sekund maximálního úsilí s odpočinkem 1–2 minuty, 2–3× týdně.
72. Time-restricted eating: Omezení příjmu potravy na 8–10hodinové okno během dne může zlepšit metabolickou flexibilitu a snížit noční bazální inzulin [63].
73. Stabilní spánek: Nedostatek spánku (<7 hodin) snižuje inzulinovou senzitivitu o 20–30 % již po jedné noci [64]. Chronická spánková deprivace zvyšuje kortizol a podporuje inzulinovou rezistenci.
74. Snížení chronického stresu: Elevovaný kortizol stimuluje glukoneogenezi a antagonizuje inzulinový účinek [65]. Techniky snižování stresu (meditace, jóga, pravidelná fyzická aktivita) mají měřitelný pozitivní efekt na glykemickou kontrolu.
75. Nízký bazální inzulin: Chronicky elevovaný inzulin nalačno (>60 pmol/l neboli >10 mU/l) indikuje hyperinzulinémii a inzulinovou rezistenci [66]. Cílová hodnota: <50 pmol/l (<8 mU/l).

Kombinace těchto strategií vede k postupné obnově metabolické flexibility. Změny jsou měřitelné již po 2–4 týdnech intervence, ale plná obnova může trvat 6–12 měsíců.

6. Metabolická pružnost a přepínání paliv

Metabolická pružnost je fundamentální vlastnost zdravého metabolismu. Reprezentuje schopnost organismu optimálně využívat dostupné energetické substráty – glukózu po jídle a mastné kyseliny nalačno.

Zdravý metabolismus – optimální přepínání

U metabolicky zdravého jedince:

76. Nalačno (postabsorpční stav): Dominuje spalování tuků. Respirační kvocient (RQ) je kolem 0,70–0,75, což indikuje preferenční oxidaci mastných kyselin [67]. Inzulin je nízký, glukagon elevated, což aktivuje lipolýzu z tukových zásob.
77. Po jídle (postprandiální stav): Rychlé přepnutí na spalování glukózy. RQ stoupá na 0,85–1,00. Inzulin tlumí lipolýzu a aktivuje glukózovou oxidaci a glykogenovou syntézu [68].
78. Návrat k tukové oxidaci: Do 2–3 hodin po jídle klesá inzulin a metabolismus se opět přepíná na spalování tuků.

Tento dynamický proces je umožněn funkčními mitochondriemi, citlivým inzulinovým receptorem a efektivní regulací enzymů metabolických drah (pyruvát dehydrogenáza, karnitin palmitoyltransferáza) [69].

Metabolická rigidita u diabetu

U diabetiků a obézních jedinců je toto přepínání narušeno:

79. Pomalé přepnutí na glukózovou oxidaci: Po jídle přetrvává vysoká oxidace tuků, což kompetitivně inhibuje glukózovou utilizaci (Randle cyklus) [70]. Výsledkem je prolongovaná hyperglykemie.
80. Neschopnost vrátit se k tukové oxidaci: I mezi jídly přetrvává částečná glukózová oxidace. RQ zůstává relativně vysoký (>0,80), což indikuje sníženou schopnost mobilizovat a oxidovat tuky [71].
81. Chronicky zvýšený inzulin nalačno: Hyperinzulinémie tlumí lipolýzu i v postabsorpčním stavu, což omezuje dostupnost mastných kyselin jako paliva [72].

Randle cyklus – glukózo-mastných kyselin cyklus

Randle cyklus popisuje kompetitivní inhibici mezi oxidací glukózy a mastných kyselin [73]. Klíčové mechanismy:

82. Zvýšená koncentrace mastných kyselin inhibuje pyruvát dehydrogenázu, což snižuje glukózovou oxidaci
83. Akumulace acetyl-CoA z tukové oxidace dále tlumí glykolýzu
84. Výsledek: Glukóza není efektivně oxidována, akumuluje se v krvi a jako glykogen

U diabetiků je tento cyklus patologicky aktivován chronicky elevated mastných kyselin v plazmě (důsledek inzulinové rezistence tukové tkáně a zvýšené lipolýzy) [74].

Měření metabolické flexibility

Zlatým standardem je měření respiračního kvocientu (RQ) pomocí nepřímé kalorimetrie [75]:

85. RQ = VCO₂ / VO₂ (poměr produkce CO₂ k spotřebě O₂)
86. RQ ≈ 0,70: výlučně tuková oxidace
87. RQ ≈ 0,85: smíšená oxidace
88. RQ ≈ 1,00: výlučně sacharidová oxidace

Metabolická flexibilita se hodnotí jako rozdíl RQ mezi stavem nalačno a po inzulinové stimulaci nebo jídle. Zdraví jedinci zvýší RQ o 0,10–0,15, zatímco u diabetiků je změna <0,05 [76].

Praktické známky dobré metabolické flexibility

Bez nutnosti složitého měření lze usuzovat na metabolickou flexibilitu z praktických známek:

89. Schopnost vynechat jídlo bez výrazných symptomů (hlad, třes, únava)
90. Stabilní energie během dne bez častých nutných přesnídávek
91. Rychlá regenerace po cvičení
92. Nízká glykemie nalačno (<5,6 mmol/l) a nízký inzulin (<50 pmol/l)
93. Absence častých epizod reaktivní hypoglykemie (glykemie <3,9 mmol/l 2–4 hodiny po jídle)

Obnova metabolické flexibility je postupný proces vyžadující měsíce konzistentní intervence. Je to však dosažitelné a představuje jeden z nejcennějších výsledků úspěšné remise diabetu.

7. Dlouhodobá udržitelnost remise

Dosažení remise je významný úspěch, ale skutečnou výzvou je její dlouhodobé udržení. Data z klinických studií poskytují realistický obraz úspěšnosti a identifikují klíčové prediktory dlouhodobého úspěchu.

Data z dlouhodobých studií

Studie DiRECT (Diabetes Remission Clinical Trial):

Tato landmark studie sledovala 298 pacientů s diabetem 2. typu po dobu 2 let po intenzivní hmotnostní intervenci [77].

94. Po 1 roce: 46 % účastníků v remisi
95. Po 2 letech: 36 % v remisi
96. Klíčový prediktor úspěchu: rozsah hmotnostní redukce. U jedinců, kteří udrželi ztrátu ≥10 kg, byla remise dosažena u 64 % po 2 letech

Studie Look AHEAD:

Dlouhodobá studie zahrnující >5000 pacientů sledovaných po dobu 4 let [78]:

97. Remise po 4 letech: 7,3 % v intervenční skupině vs. 2,0 % v kontrolní skupině
98. Parciální remise (HbA1c <6,5 % bez některých léků, ale ne všech): 21,5 %
99. Význam: I méně intenzivní intervence má benefit, ale úplná remise je méně častá než v DiRECT

Prediktory úspěchu vs. relapsu

Faktory predikující úspěšné udržení remise [79,80]:

100. Kratší trvání diabetu před intervencí (<6 let)
101. Vyšší počáteční C-peptid (>0,8 nmol/l) – indikátor zachované funkce beta-buněk
102. Větší hmotnostní redukce (>15 % vs. 10–15 % vs. <10 %)
103. Udržení ztracené hmotnosti (klíčové)
104. Pravidelná fyzická aktivita (>150 min/týden)
105. Vyšší adherence k dietním doporučením

Faktory asociované s relapsem:

106. Návrát hmotnosti: I částečný návrat (>5 kg) signifikantně zvyšuje riziko relapsu [81]
107. Dlouhé trvání diabetu před intervencí (>10 let) – indikátor ireverzibilní ztráty beta-buněk
108. Nízký počáteční C-peptid (<0,5 nmol/l)
109. Pozitivní autoprotilátky (GAD, IA-2) – indikátor LADA (latentní autoimunitní diabetes dospělých)
110. Nízká fyzická aktivita po dosažení remise

Strategie prevence návratu diabetu

Udržení remise vyžaduje trvalou změnu životního stylu. Následující strategie jsou kritické:

111. Pravidelné vážení: Minimálně 1× týdně. Včasná detekce nárůstu hmotnosti (>2–3 kg) umožňuje rychlou korekci před plným relapsem [82].
112. Strukturovaný program udržení hmotnosti: Kombinace pravidelné fyzické aktivity, self-monitoringu a periodických kontrol s odborníkem [83].
113. Pokračující dietní omezení: I po dosažení cílové hmotnosti je nutné udržet kontrolovaný energetický příjem. Volný návrat k původním stravovacím návykům téměř vždy vede k relapsu.
114. Minimální dávka fyzické aktivity: 150–200 minut středně intenzivní aktivity týdně je nezbytné pro udržení inzulinové senzitivity [84].
115. Kontinuální self-monitoring: Pravidelné měření glykemie (zejména postprandiální) umožňuje detekovat metabolické zhoršení dříve, než se projeví na HbA1c.

Monitoring během remise – jak často kontrolovat

Doporučené schéma sledování:

116. HbA1c: Každé 3 měsíce první rok, poté každých 6 měsíců při stabilní remisi
117. Glykemie nalačno: Měsíčně domácím glukometrem
118. Postprandiální test: Standardizovaný test 1× za 2–3 měsíce
119. CGM monitorování: 1× ročně po dobu 14 dní
120. Hmotnost: Týdně
121. Lipidový profil a jaterní enzymy: Každých 6–12 měsíců

Realita je taková, že remise vyžaduje permanentní ostražitost a aktivní management. Není to „vyléčení“, ale spíše úspěšná kontrola chronického onemocnění. Pacienti, kteří toto chápou a přijímají, mají největší šanci na dlouhodobý úspěch [85].

8. Kdy remise není možná nebo je riziková

Je důležité realisticky zhodnotit, kdy je remise dosažitelná a kdy je lepší se zaměřit na optimální glykemickou kontrolu s farmakoterapií. Ne všichni pacienti jsou kandidáty na remisi, a u některých může pokus o dosažení remise představovat riziko.

Diabetes trvající >10 let

Se vzrůstajícím trváním diabetu klesá šance na dosažení remise, především kvůli progresivní ztrátě beta-buněk [86].

Proč je remise těžší:

122. Beta-buňky podléhají apoptóze v důsledku chronické glukotoxicity a lipotoxicity
123. Funkční masa beta-buněk se snižuje přibližně o 4–5 % ročně u neléčeného diabetu [87]
124. Po 10 letech je často ztraceno >50 % původní kapacity
125. C-peptid klesá pod kritickou hranici pro autonomní glykemickou kontrolu (<0,3 nmol/l)

To však neznamená, že intervence nemá smysl – i u dlouhodobého diabetu může redukce hmotnosti zlepšit inzulinovou senzitivitu a snížit potřebu farmakoterapie, i když ne úplně eliminovat [88].

Autoimunitní komponenta (LADA)

LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) je forma autoimunitního diabetu s pomalejším nástupem než diabetes 1. typu, často iniciálně misdiagnostikovaná jako diabetes 2. typu [89].

Klíčové znaky:

126. Přítomnost autoprotilátek: GAD (glutamic acid decarboxylase), IA-2 (islet antigen 2), ZnT8
127. Obvykle diagnostikován u dospělých >30 let
128. Iniciálně může dobře reagovat na metformin, ale progreduje k inzulinové dependenci
129. Nízký nebo klesající C-peptid i při relativně krátké délce trvání diabetu

U pacientů s LADA je remise bez exogenního inzulinu obvykle nedosažitelná, protože autoimunitní destrukce beta-buněk pokračuje nezávisle na hmotnostní redukci. Screening na autoprotilátky by měl být zvážen u všech pacientů s rychlou progresí k nutnosti inzulinoterapie, BMI <25 kg/m², nebo osobní/rodinnou anamnézou autoimunitních onemocnění [90].

Genetické faktory

Genetická zátěž významně ovlivňuje pravděpodobnost rozvoje diabetu i odpověď na intervenci.

Klíčové faktory:

130. Rodinná anamnéza: Riziko diabetu 2. typu je 2–6× vyšší při pozitivní rodinné anamnéze [91].
131. Etnicita: Asiatská, hispánská a afroamerická populace mají vyšší prevalenci diabetu při nižším BMI než Evropané [92]. To je spojeno s nižší kapacitou pro bezpečné ukládání subkutánního tuku a větší tendencí k ektopické akumulaci.
132. Polygénní rizikové skóre: Identifikováno >400 genetických variant asociovaných s diabetem 2. typu, které ovlivňují funkci beta-buněk, inzulinovou senzitivitu a distribuci tuku [93].

Genetické faktory však nejsou osud – i jedinci s vysokým genetickým rizikem mohou dosáhnout remise při dostatečně intenzivní intervenci, i když často vyžadují větší hmotnostní redukci než jedinci s nízkým rizikem [94].

Kdy je další hubnutí kontraproduktivní

Existuje minimální zdravá hmotnost, pod kterou další redukce přináší více škody než užitku:

133. BMI <20 kg/m²: Asociováno se zvýšenou mortalitou a rizikem malnutrice [95]
134. Ztráta svalové hmoty: Pokud hubnutí vede k výrazné sarkopenií, zhoršuje se dlouhodobá glykemická kontrola
135. Starší pacienti (>70 let): Benefit agresivní hmotnostní redukce je u starších jedinců kontroverzní, protože ztráta svalové hmoty je obtížně reverzibilní [96]

Pro většinu pacientů je optimální cíl BMI 22–25 kg/m². U jedinců, kteří dosáhli remise při vyšším BMI (např. 27 kg/m²), není nutné dále hubnout, pokud je glykemická kontrola stabilní.

Rizika příliš rychlého hubnutí

Velmi nízkokalorické diety (VLCD) jsou účinné, ale mají potenciální rizika:

136. Žlučové kameny: Rychlá ztráta hmotnosti (>1,5 kg/týden) zvyšuje riziko cholecystolitiázy [97]
137. Poruchy elektrolytů: Zejména hypokalémie při prolongované VLCD
138. Ztráta svalové hmoty: Bez adekvátního proteinového příjmu a rezistentního tréninku
139. Únavový syndrom a zhoršená kognitivní funkce

VLCD by měla být prováděna pod lékařským dohledem, s pravidelným monitoringem elektrolytů a klinického stavu. Pro většinu pacientů je bezpečnější postupná redukce 0,5–1 kg/týden [98].

9. Tvrdá otázka: papírová vs. skutečná remise

Nyní se dostáváme k jádru věci. Položte si tyto otázky:

140. Je vaše HbA1c pod 6,5 %, ale po jídle pravidelně překračujete 10 mmol/l?
141. Je vaše glykemie nalačno normální, ale trvá vám 3–4 hodiny vrátit se k bazální hodnotě po jídle?
142. Máte dokumentovanou remisi, ale stále cítíte únavu po jídlech bohatých na sacharidy?

Pokud jste odpověděli ano na kteroukoliv z těchto otázek, pravděpodobně jste v povrchové remisi. Vaše glykemická křivka není fyziologická, i když laboratorní parametry vypadají normálně.

Remise je začátek cesty, ne konec. Cílem není pouze dosáhnout HbA1c <6,5 %, ale obnovit metabolickou normalitu charakterizovanou:

143. Nízký viscerální tuk
144. Dostatečná a funkční svalová hmota
145. Stabilní glykemie bez velkých postprandiálních špiček
146. Obnovená metabolická pružnost
147. Funkční první fáze inzulinové sekrece

To jsou parametry hluboké remise. A právě hluboká remise je asociována s minimálním rizikem relapsu a komplikací.

Závěr: Ověřte si svou křivku

Nespoléhejte se pouze na HbA1c. Tento marker je užitečný, ale nedostatečný. Vaše budoucnost – riziko komplikací, pravděpodobnost relapsu, kvalita života – se rozhoduje během prvních 120 minut po jídle.

Konkrétní kroky, které můžete podniknout tento týden:

148. Proveďte standardizovaný postprandiální test (50–75 g sacharidů, měření po 30, 60, 90, 120 minutách)
149. Zaznamenejte výsledky a porovnejte s referenčními hodnotami v tomto článku
150. Pokud jste v povrchové remisi, diskutujte s diabetologem možnosti zlepšení – další redukce viscerálního tuku, intenzifikace cvičení, optimalizace stravy
151. Zvažte CGM monitorování po dobu 14 dní – poskytne nejkomplexnější obraz

Remise diabetu 2. typu je dosažitelný cíl, ale kvalita remise se dramaticky liší. Povrchová remise je lepší než žádná remise, ale hluboká remise s obnovenou metabolickou funkcí je cíl, ke kterému byste měli směřovat.

Ověřte si svou křivku. Zjistěte, kde skutečně stojíte. A pokud zjistíte, že jste v povrchové remisi, neodsuzujte se – ale využijte to jako motivaci k dalšímu zlepšení.

Literatura

1. Riddle MC, Cefalu WT, Evans PH, et al. Consensus Report: Definition and Interpretation of Remission in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2021;44(10):2438-2444. doi:10.2337/dci21-0034

2. Buse JB, Caprio S, Cefalu WT, et al. How Do We Define Cure of Diabetes? Diabetes Care. 2009;32(11):2133-2135. doi:10.2337/dc09-9036

3. Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018;391(10120):541-551. doi:10.1016/S0140-6736(17)33102-1

4. Gregg EW, Chen H, Wagenknecht LE, et al. Association of an intensive lifestyle intervention with remission of type 2 diabetes. JAMA. 2012;308(23):2489-2496. doi:10.1001/jama.2012.67929

5. Steven S, Hollingsworth KG, Al-Mrabeh A, et al. Very Low-Calorie Diet and 6 Months of Weight Stability in Type 2 Diabetes: Pathophysiological Changes in Responders and Nonresponders. Diabetes Care. 2016;39(5):808-815. doi:10.2337/dc15-1942

6. Taylor R, Al-Mrabeh A, Zhyzhneuskaya S, et al. Remission of Human Type 2 Diabetes Requires Decrease in Liver and Pancreas Fat Content but Is Dependent upon Capacity for β Cell Recovery. Cell Metab. 2018;28(4):547-556.e3. doi:10.1016/j.cmet.2018.07.003

7. Monnier L, Colette C, Owens DR. Glycemic variability: the third component of the dysglycemia in diabetes. Is it important? How to measure it? J Diabetes Sci Technol. 2008;2(6):1094-1100. doi:10.1177/193229680800200618

8. Nesher R, Cerasi E. Modeling phasic insulin release: immediate and time-dependent effects of glucose. Diabetes. 2002;51 Suppl 1:S53-59. doi:10.2337/diabetes.51.2007.s53

9. American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S15-S33. doi:10.2337/dc21-S002

10. Polonsky KS, Given BD, Van Cauter E. Twenty-four-hour profiles and pulsatile patterns of insulin secretion in normal and obese subjects. J Clin Invest. 1988;81(2):442-448. doi:10.1172/JCI113339

11. Battelino T, Danne T, Bergenstal RM, et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care. 2019;42(8):1593-1603. doi:10.2337/dci19-0028

12. Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: Their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2018;20 Suppl 1:5-21. doi:10.1111/dom.13129

13. Del Prato S, Tiengo A. The importance of first-phase insulin secretion: implications for the therapy of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(3):164-174. doi:10.1002/dmrr.198

14. Poitout V, Robertson RP. Glucolipotoxicity: fuel excess and beta-cell dysfunction. Endocr Rev. 2008;29(3):351-366. doi:10.1210/er.2007-0023

15. Pinnick KE, Collins SC, Londos C, Gauguier D, Clark A, Fielding BA. Pancreatic ectopic fat is characterized by adipocyte infiltration and altered lipid composition. Obesity (Silver Spring). 2008;16(3):522-530. doi:10.1038/oby.2007.110

16. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):405-412. doi:10.1136/bmj.321.7258.405

17. DeFronzo RA, Tripathy D. Skeletal muscle insulin resistance is the primary defect in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 2:S157-163. doi:10.2337/dc09-S302

18. Thom G, Lean M, Brosnahan N, et al. Relapse of type 2 diabetes after Counterpoint weight loss and the associations with metabolic phenotype at baseline and weight loss. Diabet Med. 2020;37(6):953-960. doi:10.1111/dme.14240

19. Després JP, Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature. 2006;444(7121):881-887. doi:10.1038/nature05488

20. DeFronzo RA, Jacot E, Jequier E, Maeder E, Wahren J, Felber JP. The effect of insulin on the disposal of intravenous glucose. Results from indirect calorimetry and hepatic and femoral venous catheterization. Diabetes. 1981;30(12):1000-1007. doi:10.2337/diab.30.12.1000

21. Taylor R. Type 2 diabetes: etiology and reversibility. Diabetes Care. 2013;36(4):1047-1055. doi:10.2337/dc12-1805

22. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018;391(10120):541-551. doi:10.1016/S0140-6736(17)33102-1

23. Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care. 2008;31(8):1473-1478. doi:10.2337/dc08-0545

24. Rodbard D. Interpretation of continuous glucose monitoring data: glycemic variability and quality of glycemic control. Diabetes Technol Ther. 2009;11 Suppl 1:S55-67. doi:10.1089/dia.2008.0132

25. Ceriello A, Esposito K, Piconi L, et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes. 2008;57(5):1349-1354. doi:10.2337/db08-0063

26. Beck RW, Bergenstal RM, Riddlesworth TD, et al. Validation of Time in Range as an Outcome Measure for Diabetes Clinical Trials. Diabetes Care. 2019;42(3):400-405. doi:10.2337/dc18-1444

27. Hirsch IB. Glycemic Variability and Diabetes Complications: Does It Matter? Of Course It Does! Diabetes Care. 2015;38(8):1610-1614. doi:10.2337/dc14-2898

28. Nalysnyk L, Hernandez-Medina M, Krishnarajah G. Glycaemic variability and complications in patients with diabetes mellitus: evidence from a systematic review of the literature. Diabetes Obes Metab. 2010;12(4):288-298. doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01160.x

29. Zinman B, Marso SP, Poulter NR, et al. Day-to-day fasting glycaemic variability in DEVOTE: associations with severe hypoglycaemia and cardiovascular outcomes (DEVOTE 2). Diabetologia. 2018;61(1):48-57. doi:10.1007/s00125-017-4423-z

30. Sacks DB, Arnold M, Bakris GL, et al. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2011;34(6):e61-99. doi:10.2337/dc11-9998

31. Pani LN, Korenda L, Meigs JB, et al. Effect of aging on A1C levels in individuals without diabetes: evidence from the Framingham Offspring Study and the National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2004. Diabetes Care. 2008;31(10):1991-1996. doi:10.2337/dc08-0577

32. Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007;30(6):1212-1218. doi:10.2337/dc06-2247

33. Samuel VT, Shulman GI. Nonalcoholic fatty liver disease as a nexus of metabolic and hepatic diseases. Cell Metab. 2018;27(1):22-41. doi:10.1016/j.cmet.2017.08.002

34. Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, et al. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(5):344-355. doi:10.1016/S2213-8587(19)30068-3

35. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, Scherer PE, Klein S. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans. Diabetes. 2007;56(4):1010-1013. doi:10.2337/db06-1656

36. Smith SR, Zachwieja JJ. Visceral adipose tissue: a critical review of intervention strategies. Int J Obes Relat Metab Disord. 1999;23(4):329-335. doi:10.1038/sj.ijo.0800834

37. Steven S, Hollingsworth KG, Small PK, et al. Weight loss decreases excess pancreatic triacylglycerol specifically in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2016;39(1):158-165. doi:10.2337/dc15-0750

38. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Pathogenesis of insulin resistance in skeletal muscle. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:476279. doi:10.1155/2010/476279

39. Richter EA, Hargreaves M. Exercise, GLUT4, and skeletal muscle glucose uptake. Physiol Rev. 2013;93(3):993-1017. doi:10.1152/physrev.00038.2012

40. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(8):457-465. doi:10.1038/nrendo.2012.49

41. Curry DL, Bennett LL, Grodsky GM. Dynamics of insulin secretion by the perfused rat pancreas. Endocrinology. 1968;83(3):572-584. doi:10.1210/endo-83-3-572

42. Ward WK, Bolgiano DC, McKnight B, Halter JB, Porte D Jr. Diminished B cell secretory capacity in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest. 1984;74(4):1318-1328. doi:10.1172/JCI111542

43. Seltzer HS, Allen EW, Herron AL Jr, Brennan MT. Insulin secretion in response to glycemic stimulus: relation of delayed initial release to carbohydrate intolerance in mild diabetes mellitus. J Clin Invest. 1967;46(3):323-335. doi:10.1172/JCI105534

44. Galgani JE, Moro C, Ravussin E. Metabolic flexibility and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295(5):E1009-1017. doi:10.1152/ajpendo.90558.2008

45. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA. The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet. 1963;1(7285):785-789. doi:10.1016/s0140-6736(63)91500-9

46. Kelley DE, He J, Menshikova EV, Ritov VB. Dysfunction of mitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes. Diabetes. 2002;51(10):2944-2950. doi:10.2337/diabetes.51.10.2944

47. Taylor R, Holman RR. Normal weight individuals who develop type 2 diabetes: the personal fat threshold. Clin Sci (Lond). 2015;128(7):405-410. doi:10.1042/CS20140553

48. Taylor R, Barnes AC. Translating aetiological insight into sustainable management of type 2 diabetes. Diabetologia. 2018;61(2):273-283. doi:10.1007/s00125-017-4504-z

49. Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018;391(10120):541-551. doi:10.1016/S0140-6736(17)33102-1

50. Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care. 2000;23(3):295-301. doi:10.2337/diacare.23.3.295

51. Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/diacare.22.9.1462

52. Danne T, Nimri R, Battelino T, et al. International Consensus on Use of Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2017;40(12):1631-1640. doi:10.2337/dc17-1600

53. Battelino T, Danne T, Bergenstal RM, et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care. 2019;42(8):1593-1603. doi:10.2337/dci19-0028

54. Rodbard D. Glucose Variability: A Review of Clinical Applications and Research Developments. Diabetes Technol Ther. 2018;20(S2):S25-S215. doi:10.1089/dia.2018.0092

55. Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia. 2011;54(10):2506-2514. doi:10.1007/s00125-011-2204-7

56. Taylor R, Leslie WS, Barnes AC, et al. Clinical and metabolic features of the randomised controlled Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) cohort. Diabetologia. 2018;61(3):589-598. doi:10.1007/s00125-017-4503-0

57. Franz MJ, VanWormer JJ, Crain AL, et al. Weight-loss outcomes: a systematic review and meta-analysis of weight-loss clinical trials with a minimum 1-year follow-up. J Am Diet Assoc. 2007;107(10):1755-1767. doi:10.1016/j.jada.2007.07.017

58. Lustig RH. Fructose: it’s „alcohol without the buzz“. Adv Nutr. 2013;4(2):226-235. doi:10.3945/an.112.002998

59. Holloszy JO. Exercise-induced increase in muscle insulin sensitivity. J Appl Physiol (1985). 2005;99(1):338-343. doi:10.1152/japplphysiol.00123.2005

60. Reynolds AN, Mann JI, Williams S, Venn BJ. Advice to walk after meals is more effective for lowering postprandial glycaemia in type 2 diabetes mellitus than advice that does not specify timing: a randomised crossover study. Diabetologia. 2016;59(12):2572-2578. doi:10.1007/s00125-016-4085-2

61. Paddon-Jones D, Campbell WW, Jacques PF, et al. Protein and healthy aging. Am J Clin Nutr. 2015;101(6):1339S-1345S. doi:10.3945/ajcn.114.084061

62. Little JP, Gillen JB, Percival ME, et al. Low-volume high-intensity interval training reduces hyperglycemia and increases muscle mitochondrial capacity in patients with type 2 diabetes. J Appl Physiol (1985). 2011;111(6):1554-1560. doi:10.1152/japplphysiol.00921.2011

63. Sutton EF, Beyl R, Early KS, Cefalu WT, Ravussin E, Peterson CM. Early Time-Restricted Feeding Improves Insulin Sensitivity, Blood Pressure, and Oxidative Stress Even without Weight Loss in Men with Prediabetes. Cell Metab. 2018;27(6):1212-1221.e3. doi:10.1016/j.cmet.2018.04.010

64. Donga E, van Dijk M, van Dijk JG, et al. A single night of partial sleep deprivation induces insulin resistance in multiple metabolic pathways in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2963-2968. doi:10.1210/jc.2009-2430

65. Khani S, Tayek JA. Cortisol increases gluconeogenesis in humans: its role in the metabolic syndrome. Clin Sci (Lond). 2001;101(6):739-747.

66. Zavaroni I, Bonini L, Gasparini P, et al. Hyperinsulinemia in a normal population as a predictor of non-insulin-dependent diabetes mellitus, hypertension, and coronary heart disease: the Barilla factory revisited. Metabolism. 1999;48(8):989-994. doi:10.1016/s0026-0495(99)90195-6

67. Frayn KN. Calculation of substrate oxidation rates in vivo from gaseous exchange. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1983;55(2):628-634. doi:10.1152/jappl.1983.55.2.628

68. Kelley DE, Mandarino LJ. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination. Diabetes. 2000;49(5):677-683. doi:10.2337/diabetes.49.5.677

69. Muoio DM. Metabolic inflexibility: when mitochondrial indecision leads to metabolic gridlock. Cell. 2014;159(6):1253-1262. doi:10.1016/j.cell.2014.11.034

70. Hue L, Taegtmeyer H. The Randle cycle revisited: a new head for an old hat. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;297(3):E578-591. doi:10.1152/ajpendo.00093.2009

71. Ukropcova B, McNeil M, Sereda O, et al. Dynamic changes in fat oxidation in human primary myocytes mirror metabolic characteristics of the donor. J Clin Invest. 2005;115(7):1934-1941. doi:10.1172/JCI24332

72. Mittelman SD, Van Citters GW, Kim SP, et al. Longitudinal compensation for fat-induced insulin resistance includes reduced insulin clearance and enhanced beta-cell response. Diabetes. 2000;49(12):2116-2125. doi:10.2337/diabetes.49.12.2116

73. Randle PJ. Regulatory interactions between lipids and carbohydrates: the glucose fatty acid cycle after 35 years. Diabetes Metab Rev. 1998;14(4):263-283.

74. Boden G. Obesity, insulin resistance and free fatty acids. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18(2):139-143. doi:10.1097/MED.0b013e3283444b09

75. Galgani J, Ravussin E. Energy metabolism, fuel selection and body weight regulation. Int J Obes (Lond). 2008;32 Suppl 7:S109-119. doi:10.1038/ijo.2008.246

76. Kelley DE, Goodpaster B, Wing RR, Simoneau JA. Skeletal muscle fatty acid metabolism in association with insulin resistance, obesity, and weight loss. Am J Physiol. 1999;277(6):E1130-1141. doi:10.1152/ajpendo.1999.277.6.E1130

77. Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, et al. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(5):344-355. doi:10.1016/S2213-8587(19)30068-3

78. Gregg EW, Chen H, Wagenknecht LE, et al. Association of an intensive lifestyle intervention with remission of type 2 diabetes. JAMA. 2012;308(23):2489-2496. doi:10.1001/jama.2012.67929

79. Thom G, McInnes N, Brosnahan N, et al. Predictors for type 2 diabetes remission using a very low-calorie diet: The role of beta-cell function. J Diabetes Investig. 2021;12(11):2053-2061. doi:10.1111/jdi.13582

80. Vetter ML, Wadden TA, Lavenberg J, et al. Relation of health-related quality of life to metabolic syndrome, obesity, depression and comorbid illnesses. Int J Obes (Lond). 2011;35(8):1087-1094. doi:10.1038/ijo.2010.230

81. Astbury NM, Aveyard P, Nickless A, et al. Doctor Referral of Overweight People to Low Energy total diet replacement Treatment (DROPLET): pragmatic randomised controlled trial. BMJ. 2018;362:k3760. doi:10.1136/bmj.k3760

82. Wing RR, Tate DF, Gorin AA, Raynor HA, Fava JL. A self-regulation program for maintenance of weight loss. N Engl J Med. 2006;355(15):1563-1571. doi:10.1056/NEJMoa061883

83. Perri MG, Limacher MC, Durning PE, et al. Extended-care programs for weight management in rural communities: the treatment of obesity in underserved rural settings (TOURS) randomized trial. Arch Intern Med. 2008;168(21):2347-2354. doi:10.1001/archinte.168.21.2347

84. Jakicic JM, Marcus BH, Lang W, Janney C. Effect of exercise on 24-month weight loss maintenance in overweight women. Arch Intern Med. 2008;168(14):1550-1559. doi:10.1001/archinte.168.14.1550

85. Zhyzhneuskaya SV, Al-Mrabeh A, Peters C, et al. Time Course of Normalization of Functional β-Cell Capacity in the Diabetes Remission Clinical Trial After Weight Loss in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2020;43(4):813-820. doi:10.2337/dc19-0371

86. U.K. Prospective Diabetes Study Group. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years‘ therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1995;44(11):1249-1258.

87. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes. 2003;52(1):102-110. doi:10.2337/diabetes.52.1.102

88. Steven S, Hollingsworth KG, Small PK, et al. Calorie restriction and not glucagon-like peptide-1 explains the acute improvement in glucose control after gastric bypass in Type 2 diabetes. Diabet Med. 2016;33(12):1723-1731. doi:10.1111/dme.13257

89. Tuomi T, Santoro N, Caprio S, Cai M, Weng J, Groop L. The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity. Lancet. 2014;383(9922):1084-1094. doi:10.1016/S0140-6736(13)62219-9

90. Hawa MI, Kolb H, Schloot N, et al. Adult-onset autoimmune diabetes in Europe is prevalent with a broad clinical phenotype: Action LADA 7. Diabetes Care. 2013;36(4):908-913. doi:10.2337/dc12-0931

91. InterAct Consortium. The link between family history and risk of type 2 diabetes is not explained by anthropometric, lifestyle or genetic risk factors: the EPIC-InterAct study. Diabetologia. 2013;56(1):60-69. doi:10.1007/s00125-012-2715-x

92. Gujral UP, Narayan KMV, Kandula NR, Liu K, Kanaya AM. Incidence of diabetes and prediabetes and predictors of glycemic change among South Asians in the USA: the MASALA study. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e001063. doi:10.1136/bmjdrc-2019-001063

93. Mahajan A, Taliun D, Thurner M, et al. Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps. Nat Genet. 2018;50(11):1505-1513. doi:10.1038/s41588-018-0241-6

94. Lotta LA, Gulati P, Day FR, et al. Integrative genomic analysis implicates limited peripheral adipose storage capacity in the pathogenesis of human insulin resistance. Nat Genet. 2017;49(1):17-26. doi:10.1038/ng.3714

95. Flegal KM, Graubard BI, Williamson DF, Gail MH. Excess deaths associated with underweight, overweight, and obesity. JAMA. 2005;293(15):1861-1867. doi:10.1001/jama.293.15.1861

96. Bouchonville MF, Villareal DT. Sarcopenic obesity: how do we treat it? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013;20(5):412-419. doi:10.1097/01.med.0000433071.11466.7f

97. Shiffman ML, Sugerman HJ, Kellum JM, Brewer WH, Moore EW. Gallstone formation after rapid weight loss: a prospective study in patients undergoing gastric bypass surgery for treatment of morbid obesity. Am J Gastroenterol. 1991;86(8):1000-1005.

98. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Very low-calorie diets. JAMA. 1993;270(8):967-974.