Váš gen rozhoduje, zda vám Ozempic pomůže: průlomový objev mění léčbu diabetu 2. typu

• Mezinárodní výzkumný tým prokázal, že přibližně 10 % pacientů s diabetem 2. typu nese genetické varianty v genu PAM, které způsobují, že jejich tělo nedostatečně reaguje na GLP-1 agonisty — jednu z nejpopulárnějších tříd léků na cukrovku (Ozempic, Victoza, Trulicity).
• U nosičů rizikové alely PAM p.S539W je pokles glykovaného hemoglobinu při léčbě GLP-1 agonisty o 44 % nižší než u ostatních pacientů — a cílového HbA1c pod 53 mmol/mol dosáhne jen každý devátý z nich.
• Objev otevírá cestu ke genetickému testování před zahájením léčby, které by umožnilo vybrat pro pacienta účinnější lék hned napoprvé.

Diabetes 2. typu patří k nejrozšířenějším chronickým onemocněním planety. Podle dat Mezinárodní diabetologické federace (IDF) žije s touto diagnózou přes 530 milionů lidí, přičemž počty stále rostou. Přestože moderní medicína nabízí celou řadu léků — od metforminu přes inhibitory DPP-4 až po vysoce účinné agonisty receptoru GLP-1 (zkráceně GLP-1RA) — zarážející fakt zůstává: méně než polovina pacientů s diabetem 2. typu dosáhne doporučené hladiny glykovaného hemoglobinu HbA1c pod 53 mmol/mol (Stark Casagrande et al., Diabetes Care, 2013). Kde je problém?

Nová průlomová studie publikovaná v březnu 2026 v prestižním časopise Genome Medicine přichází s odpovědí, která mění náš pohled na personalizovanou léčbu cukrovky. Mezinárodní tým vědců vedený Maheshem Umapathysivamem a Annou Gloyn z Oxfordské univerzity a Markusem Stoffelem z ETH Zürich odhalil, že určité genetické varianty v genu PAM výrazně snižují účinnost GLP-1 agonistů — jedné z nejpopulárnějších a nejúčinnějších tříd léků pro léčbu cukrovky 2. typu (Umapathysivam et al., Genome Medicine, 2026).

Co je gen PAM a proč nás zajímá?

PAM je zkratka pro peptidyl-glycin alfa-amidující monooxygenázu — enzym, jehož role v metabolismu je na první pohled nenápadná, ale ve skutečnosti naprosto zásadní. PAM je jediný enzym v lidském těle schopný provádět tzv. C-terminální amidaci peptidových hormonů. Jde o postranslační modifikaci, při níž se na konec peptidového řetězce přidá amidová skupina — bez ní by celá řada hormonů ztratila svou biologickou aktivitu a stabilitu.

Mezi hormony závislé na amidaci patří mimo jiné GLP-1 (glukagonu podobný peptid-1), gastrin, cholecystokinin (CCK) a další (Eipper, Stoffers & Mains, Annual Review of Neuroscience, 1992). GLP-1 je přitom klíčový inkretinový hormon: po jídle ho uvolňují střevní L-buňky, stimuluje sekreci inzulínu ze slinivky, potlačuje vylučování glukagonu a zpomaluje vyprazdňování žaludku — efekty, které dohromady snižují postprandiální glykémii (Jalleh et al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2024).

Gen PAM byl v minulosti identifikován jako nositel dvou tzv. hypomorfních alel zvyšujících riziko vzniku diabetu 2. typu: p.D563G (rs35658696, frekvence ~5 % v populaci, poměr šancí 1,23) a p.S539W (rs78408340, frekvence ~1 %, poměr šancí 1,47) (Huyghe et al., Nature Genetics, 2013; Steinthorsdottir et al., Nature Genetics, 2014). Dohromady nosí alespoň jednu z těchto variant přibližně 10 % populace — jde tedy o klinicky vysoce relevantní skupinu pacientů.

Dřívější práce Thomsena a kolegů (Nature Genetics, 2018) prokázala, že deficience PAM v lidských beta buňkách slinivky snižuje obsah inzulínu a mění dynamiku jeho sekrece. Nová studie však šla dál a ptala se: ovlivňuje ztráta funkce PAM také hladiny samotného GLP-1 v krvi a — co je pro klinickou praxi klíčové — odpověď pacientů na léky třídy GLP-1 agonistů?

Jak studie probíhala a co zjistila?

Výzkumný tým využil bohatou kombinaci přístupů: klinické observační kohory, myší modely a metaanalýzu dat z rozsáhlých klinických studií.

Snížená enzymová aktivita v krvi nosičů rizikových alel

Jako první krok vědci změřili aktivitu PAM enzymu v séru nosičů obou rizikových variant z Oxfordské biobanksy a srovnali je s nositeli „zdravé“ alely. Výsledky byly přesvědčivé: nositelé varianty p.S539W vykazovali o 52 % nižší amidační aktivitu PAM, zatímco u p.D563G byl pokles mírnější, ale stále signifikantní — o 20 %. Enzymatická aktivita tedy skutečně odráží přítomnost těchto genetických variant.

Vyšší hladiny GLP-1 — ale s háčkem

Paradoxně, pacienti s hypoaktivní variantou PAM měli v krvi vyšší hladiny cirkulujícího GLP-1. Stejný nález byl pozorován i u myší s celotelovou indukovatelnou knockout mutací genu Pam. Na první pohled se to jeví jako příznivý efekt — více GLP-1 by mělo znamenat lepší regulaci cukru. Jenže autoři odhalili druhý rozměr tohoto jevu: nositelé varianty p.S539W zároveň prokázali 18% snížení citlivosti na endogenní GLP-1, tedy horší odpověď organismu na vlastní GLP-1. Tělo si jakoby kompenzačně tvoří více hormonu, ale receptory na něj reagují hůře.

Porucha vyprazdňování žaludku a signalizace

Myší model přinesl ještě jeden pozoruhodný nález. Pam knockout myši vykazovaly zrychlené vyprazdňování žaludku (gastric emptying) — a tento efekt byl navíc rezistentní vůči exendinu-4 (syntetickému GLP-1 agonistovi). To je zásadní zjištění, protože jedním z hlavních mechanismů, jímž GLP-1 agonisté snižují glykémii, je právě zpomalení příjmu potravy do střev a tím plynulejší vstřebávání cukrů. Pokud tento mechanismus nefunguje, celý přínos léku se ztrácí.

Na buněčné úrovni autoři dále prokázali narušenou cAMP signalizaci za GLP-1 receptorem v pylorickém svěrači žaludku u Pam knockout myší — porucha tedy nesedí jen v absenci hormonu, ale přímo v buněčném přenosu signálu.

Klinická metaanalýza: dramatický pokles účinnosti GLP-1 agonistů

Klíčovým a klinicky nejvýznamnějším výsledkem studie je metaanalýza dat 1 119 pacientů ze tří nezávislých kohort: IMI-DIRECT, GoDARTS a PRIBA. Všichni tito pacienti s diabetem 2. typu dostávali některý z GLP-1RA léků (exenatid, liraglutid, dulaglutid nebo semaglutid).

Výsledky jsou překvapivé:

• U nosičů varianty p.S539W došlo k poklesu HbA1c průměrně o 7,5 mmol/mol
• U nenosičů byl pokles HbA1c 13,5 mmol/mol
• Jde tedy o 44% relativní ztrátu glykemického přínosu léčby (p = 0,025)
• Cílového HbA1c pod 53 mmol/mol dosáhlo pouze 11,5 % nosičů oproti 25,3 % nenosičů

Zároveň bylo ověřeno, že nositelé PAM rizikových alel nevykazují odlišnou odpověď na sulfonylmočoviny, metformin ani inhibitory DPP-4. Porucha je tedy selektivní vůči GLP-1 receptorové ose — nikoli generální rezistence na léčbu.

Proč je tento objev tak důležitý?

Personalizovaná medicína pro diabetiky je konečně na dosah

Koncept personalizované (precizní) medicíny v diabetologii není nový. Farmakogenomické studie dlouhodobě zkoumají, jak geny ovlivňují odpověď na léky — například je dobře zdokumentováno, že mutace v genu HNF1A (MODY3) predikuje výjimečnou citlivost na sulfonylmočoviny (Pearson et al., Lancet, 2003). Podobně bylo prokázáno, že varianta v genu SLC47A1 ovlivňuje odpověď na metformin (Dawed et al., Pharmacogenomics and Personalized Medicine, 2016).

Dosud však chyběl spolehlivý genetický prediktor odpovědi na GLP-1 agonisty. Tato studie jako první identifikuje genotyp PAM jako farmakogenomický faktor pro GLP-1RA terapii s klinicky smysluplnou velikostí efektu.

Desetina pacientů je potenciálně špatně léčena

Frekvence rizikové alely p.S539W (~1 %) a p.D563G (~5 %) znamená, že přibližně 1 z 10 pacientů s diabetem 2. typu nese alespoň jednu z těchto variant. Při globálním počtu diabetiků přesahujícím půl miliardy je to enormní počet — potenciálně desítky milionů pacientů, kteří v současnosti dostávají GLP-1 agonisty, ale těží z nich méně než jejich lékaři očekávají.

Mechanistický vhled: více GLP-1, ale horší signál

Studie neobjasňuje jen klinický fakt, ale nabízí i mechanistické vysvětlení. Deficit PAM vede k:

1. Nedostatečné amidaci GLP-1 → méně biologicky plně aktivního hormonu
2. Kompenzační elevaci celkových hladin GLP-1 → adaptační odpověď organismu
3. Downregulaci nebo desenzitizaci GLP-1 receptorů → snížená citlivost na endogenní i exogenní GLP-1
4. Poruše postreceptorové cAMP signalizace v pylorickém svěrači → neschopnost GLP-1 agonistů zpomalit vyprazdňování žaludku

Tento čtyřstupňový mechanismus vysvětluje, proč podávání GLP-1 agonistů „zvenku“ nemůže obejít vnitřní biologickou rezistenci — léky sice váží receptor, ale buněčná odpověď je narušena na více úrovních.

Co to znamená pro klinickou praxi?

Aktuální doporučení American Diabetes Association (ADA) a European Association for the Study of Diabetes (EASD) z roku 2022 zdůrazňují individualizaci léčby diabetu 2. typu s přihlédnutím ke komorbiditám, riziku hypoglykémie a dalším faktorům (Davies et al., Diabetes Care, 2022). Genetické markery odpovědi na léčbu však zatím do rutinních léčebných protokolů zahrnuty nejsou.

Výsledky studie Umapathysivama a kol. naznačují, že genotypizace PAM by mohla být prvním krokem k integraci farmakogenomiky do diabetologické praxe. Pacienti s rizikovými variantami PAM by mohli profitovat z přednostního nasazení jiné třídy léků — například SGLT-2 inhibitorů (gliflozinů), které působí zcela odlišným mechanismem (inhibice zpětné resorpce glukózy v ledvinách) a jejichž účinnost by genotyp PAM teoreticky ovlivňovat neměla.

Pokud bychom chtěli být konkrétní: pacient s novými nebo nejasně kompenzovanými hodnotami HbA1c i přes GLP-1 agonisty by mohl podstoupit jednoduchý genetický test a případně přejít na alternativní léčbu. Takový postup by mohl ušetřit čas, snížit riziko komplikací a samozřejmě i náklady na neefektivní medikaci.

Limitace studie a výhledy do budoucna

Jako každá vědecká práce má i tato svá omezení. Metaanalýza zahrnovala kohory primárně evropského původu, což omezuje generalizovatelnost na jiné populace — frekvence rizikových alel se může v různých etnikách lišit. Celkový počet nosičů p.S539W byl relativně nízký (nízká frekvence alely ~1 %), a výsledky je tedy potřeba replikovat ve větších a etnicky diverzitních souborech.

Autoři také otevírají fascinující otázku: pokud deficit PAM narušuje amidaci GLP-1 a dalších hormonů, mohla by existovat přímá substituční terapie — například podávání plně amidovaného GLP-1, tedy GLP-1(7-36)amide, místo standardních GLP-1 agonistů? Nebo by mohly být účinné jiné inkretiny (GIP agonisté, tirzepatid kombinující GLP-1 a GIP), které na PAM-závislou amidaci tolik nespoléhají?

Zajímavou perspektivou je také skutečnost, že varianta v PAM lokusu je v genomových asociačních studiích spojena nejen s rizikem diabetu, ale i s distribucí tělesného tuku, výškou a BMI (Pulit et al., Human Molecular Genetics, 2019) — což naznačuje, že funkce PAM v metabolismu je mnohem širší než dosud tušíme.

Závěr: genetika vstupuje do ordinace diabetologa

Studie Umapathysivama a kolektivu (2026) přináší přesvědčivé důkazy, že genetická variabilita v genu PAM je klinicky relevantním prediktorem odpovědi na léčbu GLP-1 agonisty u pacientů s diabetem 2. typu. Nositelé hypomorfních alel p.S539W a p.D563G mají narušenou amidaci GLP-1, paradoxně zvýšené hladiny tohoto hormonu, ale sníženou citlivost na GLP-1 signalizaci — a v důsledku toho dosahují při léčbě GLP-1RA podstatně horších výsledků než ostatní pacienti.

Pro ty z nás, kteří žijeme s diabetem 2. typu nebo se o toto onemocnění zajímáme, je to povzbudivá zpráva: věda nám postupně odhaluje, proč léky nefungují u každého stejně — a začíná nám dávat nástroje, jak tuto situaci změnit. Éra personalizované diabetologie právě začíná.

Klíčové citace

1. Umapathysivam MM et al. Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Medicine 18, 40 (2026). https://doi.org/10.1186/s13073-026-01630-0
2. Thomsen SK et al. Type 2 diabetes risk alleles in PAM impact insulin release from human pancreatic beta-cells. Nature Genetics 50, 1122–1131 (2018).
3. Huyghe JR et al. Exome array analysis identifies new loci and low-frequency variants influencing insulin processing and secretion. Nature Genetics 45, 197–201 (2013).
4. Steinthorsdottir V et al. Identification of low-frequency and rare sequence variants associated with elevated or reduced risk of type 2 diabetes. Nature Genetics 46, 294–298 (2014).
5. Davies MJ et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the ADA and EASD. Diabetes Care 45, 2753–2786 (2022).
6. Stark Casagrande S et al. The prevalence of meeting A1C, blood pressure, and LDL goals among people with diabetes, 1988–2010. Diabetes Care 36, 2271–2279 (2013).
7. Eipper BA, Stoffers DA, Mains RE. The biosynthesis of neuropeptides: peptide alpha-amidation. Annual Review of Neuroscience 15, 57–85 (1992).
8. Jalleh RJ et al. Clinical Consequences of Delayed Gastric Emptying With GLP-1 Receptor Agonists and Tirzepatide. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 110, 1–15 (2024).
9. Dawed AY, Zhou K, Pearson ER. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: influence on response to oral hypoglycemic agents. Pharmacogenomics and Personalized Medicine 9, 17–29 (2016).
10. Pulit SL et al. Meta-analysis of genome-wide association studies for body fat distribution in 694,649 individuals of European ancestry. Human Molecular Genetics 28, 166–174 (2019).

Tento příspěvek byl sepsán na základě vědeckého článku s otevřeným přístupem. Informace zde uvedené slouží pro vzdělávací účely a nenahrazují konzultaci s lékařem.